По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2050 году число людей, страдающих болезнью Альцгеймера, достигнет 152 миллионов человек. При этом до сих пор эффективного лечения этого заболевания нет. Как над его поиском работают ученые во всем мире, и каких успехов уже достигли в Санкт-Петербурге, рассказал старший научный сотрудник Лаборатории защитных механизмов клетки Института цитологии РАН в Санкт-Петербурге Владимир Лазарев.
Причины – неизвестны
Ольга Сальникова, АиФ-Петербург: Владимир Федорович, с чем связаны такие сложности в поиске лекарств от болезни Альцгеймера (БА)?
Владимир Лазарев: Болезнь Альцгеймера – это наиболее распространенная форма деменции, нейродегенеративное заболевание, которое развивается вследствие деградации нервных тканей. И приводят к этому совершенно разные причины и механизмы, что очень сильно затрудняет диагностику и лечение. Ситуация несколько похожа на то, что происходит в онкологии, где каждый отдельный случай фактически можно рассматривать как уникальное заболевание. Именно поэтому до сих пор нет универсального «лекарства от рака». На данный момент известно, что лишь 10-15% случаев БА обусловлены генетически, а значит, как-то предсказуемы. Остальные 85-90% – это спорадическая (случайная) форма, которая могла быть вызвана разными событиями в жизни пациента – от проживания в неблагополучной экологической обстановке до черепно-мозговых травм. И в большинстве случаев установить точную причину невозможно. Наука на данном уровне может говорить лишь о некоторых корреляциях. Например, установлена связь между травмами головы и БА. Не так давно шведские ученые проанализировали анамнез 3 миллионов человек старше 50 лет и выяснили, что черепно-мозговая травма в анамнезе в два раза повышает риск развития деменции. Но в целом такие корреляции не вполне изучены, и в этом главная причина, по которой с болезнью Альцгеймера до сих пор не удается справиться.
Вторая причина – поздняя диагностика. Болезнь, как правило, долгое время никак себя не проявляет. Незначительные перемены в поведении сам человек может не замечать, а родственники зачастую не придают им значения, ссылаясь на «возрастные изменения». Тем самым момент обследования оттягивается до критического состояния. И когда человека приводят в медучреждение, ставят диагноз болезнь Альцгеймера, по большому счету лечить уже нечего – нервные клетки, которые обеспечивали функцию памяти, отсутствуют. А восстановление этих клеток пока не тот вопрос, который ученые могут решить даже в рамках научных экспериментов, не говоря о каком-то клиническом применении.
– Можно ли выявить болезнь Альцгеймера задолго до появления первых симптомов?
– Это то, над чем сегодня работают ученые во всем мире. Современные методы диагностики позволяют обнаружить болезнь Альцгеймера фактически постфактум, когда в мозге человека уже произошли необратимые изменения. В частности, это нейропсихологический тест MMSE – короткий опросник из 30 пунктов, к которому прибегают для выявления возможных когнитивных нарушений и постановки диагноза. Помимо этого используется магнитно-резонансная томография (МРТ), которая позволяет увидеть изменения в структуре головного мозга при деменциях. Но на МРТ пациентов отправляют уже при видимых и необратимых изменениях – возвращаясь к вопросу о поздней диагностике. «Просто так», по своей воле МРТ каждый год никто не делает.
Однако в начале 1990-х годов ученые представили амилоидную гипотезу возникновения БА, согласно которой за 10-15 лет до первых проявлений заболевания в мозге человека начинают откладываться так называемые β-амилоидные бляшки, которые вызваны формированием агрегатов пептида β-амилоида. По неизвестным причинам нарушается работа секретаз, и в межклеточном пространстве появляются нерастворимые амилоидные фибриллы, образуются бляшки, которые и вызывают гибель нейронов и синапсов (нейронных связей). Также существует тау-гипотеза, объясняющая нарушения в головном мозге отклонениями в структуре тау-белка. На основе этих двух гипотез разрабатываются новые методы диагностики, позволяющие обнаружить содержание маркеров болезни Альцгеймера – бета-амилоида либо тау-белка в спинномозговой жидкости. Но на данный момент о широком клиническом применении этих методов речи не идет. В идеале, чтобы ранняя диагностика действительно работала – должен быть представлен достаточно простой и доступный тест, например, быстрый анализ крови. Пока это все только в разработке.
Искали 10 лет
– Как сегодня помогают пациентам с БА? В чем недостаток этих методов?
– Сегодня применяются две группы препаратов, нацеленных на относительную терапию деменций: ингибиторы ацетилхолинэстеразы и антагонисты NMDA рецептора, которые представлены разными коммерческими формами. Однако при нейродегенеративных заболеваниях (болезнях Альцгеймера, Паркинсона, рассеянном склерозе и др.) очень сложно говорить о полноценной терапии. Гибель нервных клеток необратима, все, что можно сделать, – это лишь замедлить разрушение оставшихся. Поэтому обычно и говорят, что лекарств от болезни Альцгеймера нет. Кроме того, пациентам с БА дают разные варианты антидепрессантов, нейропротекторы, антиоксиданты, а также применяют методы реабилитационной терапии. В частности, за рубежом очень популярны центры для людей, страдающих БА, где они общаются, рисуют, занимаются спортом, изучением языков и другими видами умственной активности, которые позволяют замедлить прогрессию болезни.
– В этом году ученые из Института цитологии РАН обнаружили новые терапевтические агенты для лечения болезни Альцгеймера. Как они работают?
– Мы уже говорили о том, что БА может быть вызвана множеством причин, что затрудняет профилактику, диагностику и лечение. Исходя из этого, мы пытались найти некий универсальный метод, который был бы действенным для всех групп пациентов с БА. Как, например, противовоспалительные препараты, применяющиеся при самых разных заболеваниях.
В итоге мы решили, что нужно максимально защищать клетки от неблагоприятных факторов, способных привести к их гибели. Изначально в нашем организме такие системы защиты уже предусмотрены природой. И в частности, белки-шапероны (они же белки теплового шока), которые препятствуют клеточной гибели, вызванной некорректно свернутыми белками. Проще говоря, шапероны – это «система починки белков». А очень многие нейродегенеративные болезни имеют общую этиологию – неправильное сворачивание белков. Такие денатурировавшие белки слипаются в смертоносные агрегаты (бляшки) и убивают нейроны. К сожалению, с возрастом активность шаперонной системы снижается, что, соответственно, приводит к повышению риска развития всех нейродегенеративных заболеваний. Наш подход был основан на том, чтобы активировать эту защитную шаперонную систему.
– Как вы это сделали?
– В молекулярной биологии самый простой способ что-то активировать – это увеличить количество. И мы смогли найти соединения, которые приводят к накоплению белков-шаперонов в клетках. Хочу отметить, что мы искали эти индукторы синтеза шаперонов больше 10 лет. И несколько лет назад с нами связались коллеги из Уральского федерального университета и Института органического синтеза им. И. Я. Постовского и предложили проверить их группу химических соединений (индолил- и пирролилазины ИЛА и ПЛА) для терапевтического вмешательства при болезни Альцгеймера. Это совершенно новые соединения неприродного происхождения, которые наши коллеги-химики научились просто, дешево и безопасно синтезировать. И была надежда на то, что они могут влиять на активность шаперонной системы. Мы провели несколько этапов скринингов, которые позволили выбрать самые эффективные соединения. Часть из них мы проверили в реабилитационной терапии на крысах после черепно-мозговой травмы, а часть – в модели болезни Альцгеймера (на культуре клетки человека). Оказалось, что все соединения способны вызывать накопление белков-шаперонов, а значит, увеличить защиту клеток. Результаты исследований были опубликованы в журнале European Journal of Medicinal Chemistry – одном из самых авторитетных изданий в мире по медицинской химии, а также в международном журнале Pharmaceutics, специализирующемся на фармакологических разработках. Исследования проводились при поддержке Российского научного фонда (создан по инициативе президента России в ноябре 2013 года для поддержки научных проектов в стране. – Прим. ред.). Сейчас мы оформляем патент на четыре соединения из класса пирролилазинов, имеющих общую структуру.
– Как эти соединения будут поступать в организм человека?
– Мы предполагаем, что эти соединения будут хорошо всасываться в желудочно-кишечном тракте. Поэтому их возможно выпускать в виде обычных таблеток. Сейчас мы как раз это проверяем в лабораторных условиях. Затем наша задача организовать доклинические и клинические испытания. Это очень сложный, дорогой и длительный процесс во всем мире, и Россия здесь не исключение. Многое будет зависеть от финансирования как со стороны государства, так и частных организаций.
Дешево и доступно
– В этом году, впервые за последние 20 лет, в мире было одобрено новое лекарство от болезни Альцгеймера, созданное в США. Можно ли это назвать прорывом в лечении заболевания?
– Действительно, этим летом американское Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило препарат адуканумаб для борьбы с болезнью Альцгеймера. Он вводится внутривенно и содержит антитела, которые способны атаковать и разрушать агрегаты аномального белка β-амилоида – о нем мы говорили в связи с амилоидной теорией возникновения БА. Разработки «прививки от Альцгеймера» шли уже давно. Было предложено несколько вариантов – от непосредственного введения антител до введения вакцины, способствующей их образованию. В 2019 году даже прошли клинические испытания на людях, которые не увенчались успехом, препарат не был зарегистрирован FDA. Что изменилось сейчас – мне неизвестно. Возможно, эффективность возросла при обработке большего количества данных. Однако регистрация препарата в 2021 году также вызвала критику со стороны ряда экспертов, в том числе из США. Среди претензий: недоказанная эффективность, побочные эффекты и высокая цена (годичный курс лечения оценивается в 56 000 долларов – почти 4 млн руб. – Прим. ред.). Поэтому о прорыве пока говорить рано. Я надеюсь, что препарат будет действенным хотя бы для определенной группы пациентов. Однако, на мой взгляд, сейчас эффективнее не «прорывы», а тактика мелких шагов. Персонализация, предсказание, ранняя диагностика и терапия – эти четыре компонента должны развиваться параллельно. Если делать ставку только на один – болезнь Альцгеймера не победить.
– Сегодня в борьбе с деменциями активно задействуют и новые компьютерные технологии, вплоть до вживления наночипов, доставляющих в мозг белок, способствующий росту нейронов. Это реально?
– Вполне реально! Восстановление погибших клеток мозга – важный вопрос, и когда-то он будет решен. Возможно, при помощи стволовых клеток или наночипов, способствующих регенерации нейронов. Это очень важно и интересно. Но, во-первых, далеко от клинического применения, в то время как число страдающих болезнью Альцгеймера растет очень быстро уже сейчас. Во-вторых, очень дорого. Например, если мы говорим про лечение редких генетических заболеваний, то здесь государство в состоянии выделить деньги на дорогостоящую терапию для сотен пациентов. Однако в случае с болезнью Альцгеймера речь уже идет о миллионах пациентов, и лечить их всех только за счет бюджета не сможет даже самое богатое государство в мире. Поэтому крайне желательно, чтобы лекарство от БА было дешевым и доступным. Иначе спастись от деменции смогут только избранные.
Три стадии развития болезни Альцгеймера
Ранняя. Часто остается незамеченной, так как развивается постепенно. Симптомы:
- забывчивость;
- потеря счета времени;
- нарушение ориентации в знакомой местности.
Средняя. Болезнь прогрессирует и становится более явной. Симптомы:
- забывчивость в отношении недавних событий и имен людей;
- нарушение ориентации дома;
- возрастающие трудности в общении;
- потребность в помощи для ухода за собой;
- поведенческие трудности, включая бесцельное хождение и задавание одних и тех же вопросов.
Поздняя. Развиваются почти полная зависимость и пассивность. Симптомы:
- потеря ориентации во времени и пространстве;
- трудности в узнавании родственников и друзей;
- трудности в передвижении;
- возрастающая потребность в помощи для ухода за собой;
- поведенческие изменения, которые могут усугубляться и включать агрессивность.
Основные факторы риска:
- пожилой возраст. После 65 лет риск развития болезни Альцгеймера удваивается каждые пять лет. БА страдают около 50% людей старше 85;
- наследственная склонность к развитию заболевания.
Факторы, повышающие риск развития болезни Альцгеймера:
- низкая физическая активность;
- курение;
- злоупотребление алкоголем;
- высокое кровяное давление;
- высокий уровень холестерина;
- плохо контролируемый сахарный диабет.
Снизить риск болезни Альцгеймера могут:
- регулярные занятия спортом;
- правильное питание;
- социальная активность;
- изучение иностранных языков и другая умственная активность;
- игра на музыкальных инструментах;
- полноценный сон;
- умение справляться со стрессовыми ситуациями.
Проект реализован на средства гранта Санкт-Петербурга
Спасти лен и бананы. Петербургские ученые расшифровывают геном растений 
Что за двигатель на марсианском песке создали в Петербурге? 
Авиадвигатель и протез сустава. На что еще способен современный 3D-принтер? 
Как и где пригодятся новые открытия петербургских ученых?