Красногвардейский район образован в 1973 году. С 1936-го по 1947 год Красногвардейским назывался Калининский район, восточную часть которого позднее выделили как отдельную административную единицу. Территория включила в себя часть Полюстрово и исторические местности - Охту, Ржевку, Пороховые и Жерновку. Первые поселения на этой земле появились, по мнению историков, более четырёх тысяч лет назад. Летопись этих мест ведётся с 1300 года, когда шведы основали крепость Ландскрона в устье Охты. Уже на следующий год её захватили и сожгли русские дружины под предводительством новгородского князя Андрея, сына Александра Невского. Позднее на этом месте появилась крепость Ниеншанц.
Петровские времена сформировали район как промышленный. В июле 2015 года здесь отметили 300-летие указа Петра Великого о создании казённого порохового завода. Позднее появились лесопилки, кирпичные заводы, верфи.
Сегодня на территории района проживают около 350 тысяч человек, многие из которых работают на крупных предприятиях, принявших эстафету заводов Охты и Пороховых.